Isoflavone trong chế độ ăn uống có giảm nguy cơ đột quỵ?

Estradiol và các hợp chất tương tự như estrogen là những chất bảo vệ thần kinh mạnh mẽ chống lại nhiều kích thích chết theo cơ chế in vivo và in vitro bao gồm đột quỵ ( Hurn và Brass, 2003 , McCullough và Hurn, 2003 , Alonso de Lecinana và Egido, 2006 , Gibson và cộng sự, 2006 ). 

Chế độ ăn nhiều đậu nành giúp bảo vệ thần kinh đáng kể khỏi chứng thiếu máu não cục bộ ở chuột ( Schreihofer et al., 2005 , Burguete et al., 2006 ). Ngoài ra, phytoestrogen chính trong đậu nành (isoflavone genistein), có thể làm giảm tổn thương do thiếu máu cục bộ não ở chuột ( Triệu và Uckun, 1999). Tuy nhiên, cơ chế chính xác tạo ra những tác dụng bảo vệ này vẫn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi cho thấy rằng trong chế độ ăn uống đậu nành có isoflavones genistein, daidzein và chất chuyển hóa daidzein equol, có thể làm giảm quá trình chết tế bào ở các tế bào vỏ phôi được nuôi cấy khi gặp những thách thức trong thiếu máu não bao gồm thải độc glutamat, thiếu oxy và thiếu oxy-glucose (OGD)... Các thụ thể estrogen đóng một vai trò quan trọng trong tác dụng bảo vệ của phytoestrogen như một chất đối kháng ER bảo vệ thần kinh bị chặn. Ngoài ra, việc kích hoạt các con đường của kinase (một enzym xúc tác cho việc chuyển các nhóm phosphate từ các phân tử năng lượng cao, cung cấp phosphate đến các phân tử đích cụ thể) dường như đóng một vai trò trong việc bảo vệ bởi cả genistein và daidzein, với con đường PI3K được xem là quan trọng nhất.

Sự phức tạp của các nghiên cứu in vivo làm sáng tỏ các cơ chế bảo vệ thần kinh của estrogen trong bệnh thiếu máu não cục bộ khó nghiên cứu. Ngay cả với sự sẵn có của các phối tử chọn lọc và chuột vẫn còn tranh cãi về sự cần thiết của các ER cụ thể trong tác dụng bảo vệ của E2 ( Dubal và cộng sự, 2000 , Sampei và cộng sự, 2000 , Carswell và cộng sự, 2004 ). Hơn nữa, khả năng điều chỉnh lưu lượng máu não của estrogen ( Pelligrino và cộng sự, 1998 , Krause và cộng sự, 2006 ), phản ứng viêm ( Suzuki và cộng sự, 2007 ), tính thấm hàng rào máu não ( Bake và Sohrabji, 2004 , O 'Donnell và cộng sự, 2006), và chức năng tế bào thần kinh đệm ( Mahesh và cộng sự, 2006 ) khiến việc phân tích các cơ chế trở nên khó khăn. Do đó, các mô hình tổn thương in vitro đã được sử dụng làm đại diện cho điều kiện in vivo. Bằng cách sử dụng các tế bào vỏ phôi được làm giàu cho tế bào thần kinh, chúng tôi chứng minh rằng nồng độ vi cực thấp của phytoestrogen đậu nành có thể trực tiếp bảo vệ thần kinh chống lại nhiều sự tác động liên quan đến chấn thương do thiếu máu cục bộ. 

Các nhà nghiên cứu trước đây đã chứng minh tác dụng bảo vệ thần kinh của gensitein chống lại glutamate ( Singer et al., 1999 , Sribnick et al., 2004 ) và chết rụng tế bào do thapsigargin gây ra ( Linford và Dorsa, 2002 ) trong tế bào vỏ phôi và được báo cáo tác dụng tương tự ở đây với E2 và genistein, thêm vào đó là tác dụng bảo vệ của daidzein. Tuy nhiên, không thấy có sự bảo vệ đáng kể nào chống lại tình trạng thiếu oxy hóa học bằng KCN, thiếu oxy hóa học và hạ đường huyết (KCN + 2-deoxy-D-glucose). Những kết quả này tương phản với những kết quả được thể hiện trong mẫu cấy mô vỏ não được thực hiện trong 1-7 ngày với E2, trong đó quá trình chết rụng gây ra KCN / 2-DG đã giảm 24-72 giờ sau thử thách thông qua cơ chế phụ thuộc ER ( Wilson và cộng sự, 2000). Mặc dù quan sát thấy xu hướng bảo vệ thần kinh bằng E2 và genistein sau 48 giờ, tác dụng này không đạt được mức ý nghĩa.

Ngược lại với kết quả với thiếu máu cục bộ hóa học, E2 và phytoestrogen trong đậu nành đều làm giảm giải phóng LDH để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy. Tác dụng bảo vệ của E2 trước đây đã được chứng minh ở các tế bào thần kinh vùng hải mã sơ cấp tiếp xúc với tình trạng thiếu oxy trong 15 giờ, và tác dụng này được cho là do các tác động không liên quan đến bộ gen vì nó có thể được bắt chước với E2-BSA và không bị chặn với ICI182,780 ( Heyer et al., 2005 ). Trong quá trình quan sát, giới khoa học gia nhận thấy sự giảm sút tác dụng bảo vệ của genistein và daidzein với ICI182,780 cho thấy sự tham gia của ERs. Tuy nhiên, ICI182,780 không làm thay đổi khả năng ức chế tế bào chết do thiếu oxy của equol. Do đó, giống như estrogen, nhiều cơ chế có thể được sử dụng bởi các phytoestrogen khác nhau.

Tương tự như tình trạng thiếu oxy, chết tế bào thần kinh do OGD gây ra bị ức chế đáng kể bởi E2 genistein, daidzein, và equol theo cách thức ER- và phụ thuộc vào liều lượng. Tuy nhiên, mặc dù sự hoạt hóa caspase và sự phân cắt α-spectrin phụ thuộc caspase đã bị giảm bởi phytoestrogen, nhưng sự hoạt hóa caspase không rộng rãi. Kiểm tra sự hoạt hóa của caspase trong các tế bào đã xác nhận hiện tượng hấp thụ miễn dịch. 

Mặc dù phytoestrogen trong đậu nành thường được coi là phối tử chọn lọc ERβ, liều lượng được sử dụng trong thí nghiệm hiện tại (0,1 và 1 μM) có thể dễ dàng kích hoạt phiên mã phụ thuộc ERα trong tế bào thần kinh ( Schreihofer, 2005 ). Mức độ biểu hiện tương đối của ER trong tế bào của chúng ta hỗ trợ thêm vai trò bảo vệ thần kinh phụ thuộc ERα. Mặc dù các nhà điều tra khác đã ám chỉ ER trong tác dụng bảo vệ thần kinh của genistein ( Zeng và cộng sự, 2004 , Kajta và cộng sự, 2007 ), nhưng loại phụ ER vẫn chưa được xác định. Các thí nghiệm trên tế bào thần kinh vỏ não sơ cấp của Linford và Dorsa, hỗ trợ vai trò của ERβ trong việc bảo vệ thần kinh phụ thuộc genistein chống lại quá trình chết rụng do thapsigargin ( Linford và Dorsa, 2002 ). Sawada và cộng sự. ( Sawada và cộng sự, 2000) cũng do tác dụng bảo vệ thần kinh của genistein đối với ERβ trong tế bào thần kinh dopamine nigrostriatal. Tuy nhiên, rõ ràng là ERα hoặc ERβ có thể làm trung gian bảo vệ thần kinh phụ thuộc E2 trong các dòng tế bào thần kinh ( Gollapudi và Oblinger, 1999 , Fitzpatrick et al., 2002 ). Hơn nữa, một số tác dụng bảo vệ thần kinh của các hợp chất giống estrogen dường như không phụ thuộc vào khả năng liên kết ER của chúng ( Prokai và Simpkins, 2007 ). Mặc dù kết quả hỗ trợ vai trò của ERα, nhưng không thể loại trừ các cơ chế khác.

Trong số các cơ chế góp phần vào việc bảo vệ thần kinh phụ thuộc vào estrogen là sự kích hoạt các thác kinase nội bào bao gồm PI3K / AKT và MAPK. In vitro estrogen làm tăng quá trình phosphoryl hóa AKT và glutamate bất nhân ( Honda và cộng sự, 2000 ) và quá trình chết rụng do staurosporine trong tế bào thần kinh vỏ não ( Harms và cộng sự, 2001 , Honda và cộng sự, 2001 ). Trong tế bào thần kinh võng mạc, Akt cũng làm trung gian bảo vệ thần kinh phụ thuộc estrogen khỏi quá trình chết rụng tế bào do H2 O2 gây ra ( Yu et al., 2004 ). Kích hoạt AKT cũng có liên quan đến sự bảo vệ thần kinh phụ thuộc estrogen trong các mẫu nuôi cấy vùng hải mã có tiếp xúc với OGD ( Cimarosti et al., 2005) và thiếu máu cục bộ hóa học trong mẫu cấy vỏ não ( Wilson và cộng sự, 2002 ).

Sự ức chế PI3K in vivo ngăn chặn sự bảo vệ thần kinh phụ thuộc estrogen ở chuột bị tổn thương 6-OHDA ( Quesada và cộng sự, 2008 ), chuột được điều trị MPTP ( D'Astous và cộng sự, 2006 ) và thiếu máu cục bộ toàn cầu ( Wang và cộng sự, 2006 ) . Tuy nhiên, PI3K / AKT cũng đóng vai trò như một yếu tố sống sót nội sinh và việc ức chế PI3K đơn thuần có thể làm tăng tổn thương do thiếu máu cục bộ não ( Noshita và cộng sự, 2001 ). Nhìn chung, PI3K / AKT dường như đóng một vai trò trong việc bảo vệ thần kinh bằng genistein và daidzein để đáp ứng với OGD. Hành động này ở tế bào thần kinh chống lại sự ức chế AKT được chứng minh với liều lượng genistein cao hơn trong tế bào ung thư ( Sarkar và Li, 2002), và có thể đại diện cho khả năng estrogen thay vì hoạt động ức chế tyrosine kinase của các hợp chất này.

Ngoài vai trò đối với PI3K / AKT trong bảo vệ thần kinh phụ thuộc phytoestrogen, sự ức chế MAPK với PD98059 cũng ngăn chặn sự ức chế genistein giải phóng LDH. Liều cao của genistein có thể gây ra chết rụng tế bào thần kinh vỏ não sơ cấp, một phần thông qua kích hoạt MAPK, mặc dù chỉ ở liều lớn hơn 10 μM ( Linford và cộng sự, 2001 ). Ngược lại, hàm lượng genistein thấp hơn có thể ức chế quá trình chết rụng do glutamate ở tế bào thần kinh hải mã nguyên phát ( Zhao và cộng sự, 2002 ) và quá trình chết rụng do thapsigargin ở tế bào thần kinh vỏ não ( Linford và Dorsa, 2002 ). Tuy nhiên, những hiệu ứng này không được chứng minh là liên quan đến MAPK (Một protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen là một loại protein kinase đặc trưng cho các axit amin serine và threonine. Các MAPK có liên quan đến việc hướng các phản ứng của tế bào đến một loạt các kích thích khác nhau, chẳng hạn như giảm nhẹ, căng thẳng thẩm thấu, sốc nhiệt...). Trong nghiên cứu này, MAPK dường như có liên quan đến bảo vệ thần kinh genistein nhưng không thấy với daidzein hoặc equol.

Giống như estrogen, liều lượng Phytoestrogen (isoflavone trong đậu nành) thu được bằng chế độ ăn uống có thể bảo vệ chống lại một số thách thức chết tế bào trong ống nghiệm . Nghiên cứu này mở rộng những quan sát để giải thích một số khía cạnh của quá trình chết tế bào do thiếu máu cục bộ, bao gồm glutamate, canxi, thiếu oxy và chết tế bào phụ thuộc OGD. Ít nhất một phần của hiệu ứng này là qua trung gian của sự ức chế hoạt động của caspase và phụ thuộc vào ER và PI3K, tương tự như bảo vệ thần kinh qua trung gian estrogen. Những kết quả này hỗ trợ thêm vai trò của isoflavone đậu nành như là chất bảo vệ thần kinh chống đột quỵ và có thể thay thế cho estrogen.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• Mize AL, Shapiro RA, Dorsa DM. Estrogen receptor-mediated neuroprotection from oxidative stress requires activation of the mitogen-activated protein kinase pathway. Endocrinology. 2003;144:306–312. 
• Morissette M, Jourdain S, Al Sweidi S, Menniti FS, Ramirez AD, Di Paolo T. Role of estrogen receptors in neuroprotection by estradiol against MPTP toxicity. Neuropharmacology. 2007;52:1509–1520. 
• Nilsen J, Brinton RD. Impact of progestins on estrogen-induced neuroprotection: synergy by progesterone and 19-norprogesterone and antagonism by medroxyprogesterone acetate. Endocrinology. 2002;143:205–212. 
• Noshita N, Lewen A, Sugawara T, Chan PH. Evidence of phosphorylation of Akt and neuronal survival after transient focal cerebral ischemia in mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2001;21:1442–1450. 
• O'Donnell ME, Lam TI, Tran LQ, Foroutan S, Anderson SE. Estradiol reduces activity of the blood-brain barrier Na-K-Cl cotransporter and decreases edema formation in permanent middle cerebral artery occlusion. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;26:1234–1249. 
• Pelligrino DA, Santizo R, Baughman VL, Wang Q. Cerebral vasodilating capacity during forebrain ischemia: effects of chronic estrogen depletion and repletion and the role of neuronal nitric oxide synthase. Neuroreport. 1998;9:3285–3291. 
• Prokai L, Simpkins JW. Structure-nongenomic neuroprotection relationship of estrogens and estrogen-derived compounds. Pharmacol Ther. 2007;114:1–12.
• Quesada A, Lee BY, Micevych PE. PI3 kinase/Akt activation mediates estrogen and IGF-1 nigral DA neuronal neuroprotection against a unilateral rat model of Parkinson's disease. Dev Neurobiol. 2008;68:632–644. 
• Sampei K, Goto S, Alkayed NJ, Crain BJ, Korach KS, Traystman RJ, Demas GE, Nelson RJ, Hurn PD. Stroke in estrogen receptor-alpha-deficient mice. Stroke. 2000;31:738–743. discussion 744. 
• Sarkar FH, Li Y. Mechanisms of cancer chemoprevention by soy isoflavone genistein. Cancer Metastasis Rev. 2002;21:265–280. 
• Sawada H, Ibi M, Kihara T, Urushitani M, Honda K, Nakanishi M, Akaike A, Shimohama S. Mechanisms of antiapoptotic effects of estrogens in nigral dopaminergic neurons. FASEB Journal. 2000;14:1202–1214. 
• Schreihofer DA. Transcriptional regulation by phytoestrogens in neuronal cell lines. Mol Cell Endocrinol. 2005;231:13–22. 
• Schreihofer DA, Do KD, Schreihofer AM. High-soy diet decreases infarct size after permanent middle cerebral artery occlusion in female rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;289:R103–108.
• Setchell KD. Soy isoflavones--benefits and risks from nature's selective estrogen receptor modulators (SERMs) J Am Coll Nutr. 2001;20:354S–362S. discussion 381S-383S. 
• Singer CA, Figueroa-Masot XA, Batchelor RH, Dorsa DM. The mitogen-activated protein kinase pathway mediates estrogen neuroprotection after glutamate toxicity in primary cortical neurons. Journal of Neuroscience. 1999;19:2455–2463. 
• Sribnick EA, Ray SK, Nowak MW, Li L, Banik NL. 17beta-estradiol attenuates glutamate-induced apoptosis and preserves electrophysiologic function in primary cortical neurons. J Neurosci Res. 2004;76:688–696. 
• Suzuki S, Brown CM, Dela Cruz CD, Yang E, Bridwell DA, Wise PM. Timing of estrogen therapy after ovariectomy dictates the efficacy of its neuroprotective and antiinflammatory actions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:6013–6018. 
• Trieu VN, Uckun FM. Genistein is neuroprotective in murine models of familial amyotrophic lateral sclerosis and stroke. Biochem Biophys Res Commun. 1999;258:685–688. 
• Wang R, Zhang QG, Han D, Xu J, Lu Q, Zhang GY. Inhibition of MLK3-MKK4/7-JNK1/2 pathway by Akt1 in exogenous estrogen-induced neuroprotection against transient global cerebral ischemia by a non-genomic mechanism in male rats. J Neurochem. 2006;99:1543–1554. 
• Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, Heiss G, Kooperberg C, Baird A, Kotchen T, Curb JD, Black H, Rossouw JE, Aragaki A, Safford M, Stein E, Laowattana S, Mysiw WJ. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. Jama. 2003;289:2673–2684. 
• Wathen CN. Alternatives to hormone replacement therapy: a multi-method study of women's experiences. Complement Ther Med. 2006;14:185–192.
• Wilson ME, Dubal DB, Wise PM. Estradiol protects against injury-induced cell death in cortical explant cultures: a role for estrogen receptors. Brain Research. 2000;873:235–242.
• Wilson ME, Liu Y, Wise PM. Estradiol enhances Akt activation in cortical explant cultures following neuronal injury. Brain Res Mol Brain Res. 2002;102:48–54. 
• Yu X, Rajala RV, McGinnis JF, Li F, Anderson RE, Yan X, Li S, Elias RV, Knapp RR, Zhou X, Cao W. Involvement of insulin/phosphoinositide 3-kinase/Akt signal pathway in 17 beta-estradiol-mediated neuroprotection. J Biol Chem. 2004;279:13086–13094. 
• Zeng H, Chen Q, Zhao B. Genistein ameliorates beta-amyloid peptide (25-35)-induced hippocampal neuronal apoptosis. Free Radic Biol Med. 2004;36:180–188. 
• Zhao L, Chen Q, Diaz Brinton R. Neuroprotective and neurotrophic efficacy of phytoestrogens in cultured hippocampal neurons. Exp Biol Med (Maywood) 2002;227:509–519.