TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU BIỆN CHỨNG LIGNAN, ISOFLAVONE VÀ U XƠ TỬ CUNG

24/11/2020

Mối liên quan giữa bài tiết Lignan và Isoflavone và U xơ tử cung. Hôm nay sẽ được trình bày trong nghiên cứu biện chứng được thực hiện ở đối tượng phụ nữ từ trẻ đến trung niên tại Hoa Kỳ.

Bối cảnh: Nội tiết tố liên quan đến u xơ tử cung, estradiol và progesterone kích thích sự tăng trưởng của quá trình này, chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) được tiết ra để chu nhỏ chúng. Phytoestrogen, bao gồm isoflavone và lignans, có thể hoạt động như estrogen yếu hoặc thuốc chống ung thư.

Mục tiêu: Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá mối liên quan giữa u xơ tử cung và việc sử dụng Phytoestrogen.

Thiết kế: Hai mẫu nước tiểu qua đêm (cách nhau 48 giờ ) của 170 trường hợp u xơ tử cung và 173 mẫu chứng được phân tích về Isoflavone (tức daidzein, genistein, Equol, vàO-desmethylangolensin) và Lignans (enterodiol và enterolactone ). Sử dụng hồi quy logistic để xác định mối quan giữa quá trình đào thải của 2 mẫu thu thập và nguy cơ u xơ tử cung

Kết quả: Sự bài tiết Isoflavone không có sự khác biệt đáng kể giữa mẫu bệnh và chứng (2.33 ± 5.82 và 2.60 ± 5.90 nmol/mg Cr, tương ứng P = 0.68) nhưng đối với Lignan mẫu bệnh bài tiết ít hơn so với mẫu chứng (2.86 ± 3.45 và 4.57 ± 6.67 nmol/mgCr, tương ứng P = 0.01). Xu hướng làm giảm nguy cơ u xơ tử cung và gia tăng đáng kể đối với 4 thành phần của Lignan (tỷ lệ chênh lệch cho thành phần cao nhất so với thấp nhất là 0.31; 95% Cl: 0.17, 0.58; giá trị P cho xu hướng < 0.01). Khi điều chỉnh độ tuổi, BMI, chủng tộc, tiền sử gia đình mắc u xơ tử cung và đào thải Isoflavone, xu hướng này vẫn còn nhưng bị suy giảm (P = 0.07).

Thảo luận: Phát hiện của chúng tôi cho thấy một mối quan hệ tỉ lệ nghịch giữa quá trình đào thải Lignan và nguy cơ u xơ tử cung. Dù cho mối quan hệ này chỉ đại diện cho tác dụng của một thành phần có trong Lignan hoặc các thành phần khác trong thực phẩm có chứa Lignan đối với sự phát triển của u xơ tử cung vẫn còn tiếp tục được nghiên cứu. Không tìm thấy mối quan hệ giữa quá trình đào thải Isoflavone và u xơ tử cung, tuy nhiên lượng đậu nành sử dụng, nguồn cung cấp chính Isoflavone trong cỡ mẫu nghiên cứu vẫn còn thấp AmJ Clin Nutr 2006;84:587–93.

I. GIỚI THIỆU

U xơ tử cung khá phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (1, 2), mặc dù lành tính nhưng chúng là tác nhân chính gây bệnh trong số những phụ nữ bị chảy máu, đau vùng chậu và các triệu chứng khác (3). Lựa chọn điều trị còn hạn chế; Hiện nay, cắt tử cung là phương pháp điều trị hiệu quả duy nhất cho hầu hết các phụ nữ được chẩn đoán mắc các khối u này. U xơ tử cung là đáp ứng quá mức nội tiết tố; Estradiol và progesterone có thể kích thích sự phát triển của u xơ tử cung (5, 6), chất chủ vận hormone giải phóng gonadotrophin thu nhỏ u xơ tử cung (6-8). Phytoestrogen hay còn gọi estrogen từ thực vật có cấu trúc tương tự như estrogen ở động vật có vú (9, 10) đã được ghi nhận và được chú ý đến vì những tiềm năng của chúng đối với sức khỏe con người.

Phytoestrogen có tác dụng estrogen yếu và một số bằng chứng tồn tại rằng chúng có cũng khả năng hoạt động như chất chống ung thư (10, 12, 13). Isoflavone và lignans là 2 đại diện chính của phytoestrogen. Isoflavone (daidzein và genistein được tìm thấy chủ yếu là thực phẩm đậu nành (14), trong khi lignans (secoisolariciresinol và matairesinol) phổ biến rộng rãi trong nhiều loại thực phẩm thực vật, với hạt lanh và ngũ cốc nguyên hạt là nguồn cung cấp đặc biệt phong phú (15-17). Chúng tồn tại trong thực vật chủ yếu ở dạng glycoside và khi ăn, đường trong các hợp chất của isoflavone và lignan glycoside bị thủy phân, giải phóng Aglycones để hấp thụ hoặc có thể được chuyển hóa bởi vi khuẩn đường ruột.

Tuy nhiên, sự khác biệt đáng kể giữa mỗi người tồn tại trong sản sinh ra chất chuyển hóa nhất định; Cụ thể, nó đã được quan sát thấy rằng chỉ có 30-50% con người có vi khuẩn đường ruột có thể chuyển hóa daidzein thành solol (18), và phạm vi rộng trong sinh sản của lignans ở động vật có vú, enterodiol và enterolactone, từ lignans thực vật như secoisolariciresinol đã được quan sát thấy, ngay cả khi các đối tượng nghiên cứu tiêu thụ cùng một lượng hạt lanh (19, 20). Do đó, sự khác biệt giữa các cá thể trong cộng đồng vi khuẩn đường ruột có thể dẫn đến sự khác biệt giữa các cá nhân trong việc tiếp xúc với chất chuyển hóa phytoestrogen nhất định.

Qua nghiên cứu cho thấy tác động sinh học chất chuyển hóa của Phytoestrogen mạnh hơn tiền chất của chúng, sự khác biệt ấy cũng có ảnh hưởng đến nguy cơ gây bệnh (18). Những nghi vấn đã được đề xuất rằng việc tiêu thụ phytoestrogen có thể làm thay đổi môi trường nội tiết tố của phụ nữ, nhưng dữ liệu từ sự can thiệp của các nghiên cứu đang mâu thuẫn về tác động của các hợp chất này đối với nồng độ hormone lưu hành (21, 30). Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng isoflavone và lignans có thể tích lũy trong tử cung (31, 32), nhưng theo hiểu biết của chúng tôi, không có nghiên cứu nào được tiến hành để điều tra mối liên quan giữa tiếp xúc với các phytoestrogen này và nguy cơ mắc u xơ tử cung.

Tuy nhiên, một nghiên cứu trong tương lai của phụ nữ Nhật Bản đã quan sát thấy một mối liên hệ nghịch giữa lượng đậu nành và nguy cơ cắt tử cung tiền mãn kinh,trong đó đề xuất một tác dụng có khả năng bảo vệ của thực phẩm đậu nành trong liên quan đến chẩn đoán (ví dụ u xơ tử cung) là chỉ định lâm sàng cho cắt tử cung (33). Do đó, chúng tôi so sánh sự đào thải nước tiểu của isoflavone và lignans trong tử cung bệnh nhân u xơ và kiểm soát từ một nghiên cứu bệnh chứng dựa trên dân số.

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

1. 1. Đối tượng tham gia

Những người tham gia nghiên cứu đào thải Phytoestrogen này được rút ra từ nghiên bệnh – chứng lớn hơn về các yếu tố nguy cơ của u xơ tử cung (34) tất cả được mô tả chi tiết trong một nghiên cứu khác (35). Tóm lại, những người tham gia nghiên cứu bệnh – chứng chính là thành viên của Hợp tác xã Y tế Tập đoàn GHC, một hệ thống chăm sóc sức khỏe mô hình tổng hợp lớn ở Tiểu bang Washington. Bệnh (n=647) là những phụ nữ được chẩn đoán u xơ tử cung đầu tiên trong khoảng thời gian từ tháng 9 năm 1995 đến tháng 6 năm 1998. Sự hiện diện của u xơ được xác nhận bằng siêu âm hoặc phẫu thuật; bệnh nhân không đủ điều kiện tham gia được xác nhận duy nhất thông qua khám lâm sàng. Để so sánh, chúng tôi đã đăng ký một mẫu ngẫu nhiên phân tầng theo độ tuổi của 637 phụ nữ không có tiền sử u xơ tử cung sau khi họ được xác định từ 2 cơ sở dữ liệu GHC chồng chéo. Các nghiên cứu thí điểm cho thấy, 20% phụ nữ được xác định cho nghiên cứu này là bị u xơ tử cung sẽ được chú ý lâm sàng trong trường hợp không có các triệu chứng.

Do phát hiện này và lo ngại rằng những trường hợp như vậy có thể đặc điểm lối sống có liên quan đến xu hướng tìm kiếm sự chăm sóc y tế, chúng tôi đã tìm cách đưa vào trong số những người phụ nữ này những người đã phát triển u xơ tử cung, sẽ có nhiều cơ hội hơn mức trung bình thành viên nữ của GHC đã được chú ý lâm sàng trong trường hợp không có triệu chứng. Do đó, chúng tôi đã chọn 80% kiểm soát từ tệp thành viên GHC chung và 20% kiểm soát trong số những phụ nữ có hồ sơ thăm khám ngoại trú trong cơ sở dữ liệu GHC chỉ ra một lần kiểm tra phụ nữ khỏe.

Những biện pháp kiểm soát sau đây được lựa chọn trong số các nhóm phụ nữ kiểm tra phụ nữ khỏe trong mỗi quý theo lịch. Trong đó, tất cả các trường hợp đều được chẩn đoán. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một tỷ lệ đáng kể phụ nữ chứa u xơ tử cung không triệu chứng (2); bao gồm những phụ nữ như các biện pháp kiểm soát có khả năng làm suy yếu khả năng nghiên cứu để xác định mối liên hệ với các yếu tố rủi ro. Do đó, chúng tôi đã mời một mẫu ngẫu nhiên gồm 407 mẫu đối chứng để trải qua kiểm tra siêu âm qua qua âm đọa, nhằm xác định những phụ nữ bị u xơ không rõ ràng trên lâm sàng; 299 (73,5%) trong số 407 đã tham gia vào thủ tục. Trong số 299 đối chứng được kiểm tra bằng siêu âm, 139 (46%) được phát hiện có u xơ.

Do kinh phí hạn hẹp, chúng tôi đã không cố gắng lựa chọn tất cả các đối tượng qua phương thức siêu âm qua âm đạo. Từ tháng 4 năm 1997 đến tháng 10 năm 1999, một tập hợp con gồm 191 mẫu bệnh và 177 mẫu đối chứng đã tham gia vào một giao thức phụ trợ, trong đó 2 mẫu nước tiểu qua đêm (cách nhau 48 giờ) đã được thu thập. Chúng đại diện cho 88% và 79% các mẫu bệnh và chứng đủ điều kiện để tham gia vào giao thức phụ trợ. Có sự đồng ý bằng văn bản từ tất cả những người tham gia cả cha mẹ và nghiên cứu phụ trợ. Được đánh giá quy chế từ hội đồng quản trị của Trung tâm nghiên cứu ung thư Fred Hutchinson và GHC phê duyệt mọi thủ tục nghiên cứu.

2. 2. Phân tích Phytoestrogen

Đào thải Isoflavone qua nước tiểu (ví dụ, daidzein, genistein, Equol, và O-desmethylangolensin) và lignans (enterodiol và enterolactone) được đo trên các phần dịch từ tất cả các mẫu nước tiểu qua đêm cộng gộp, sử dụng phương pháp sắc ký khí (GC-MS) đầu dò ion được lựa chọn với khử màu tiêu chuẩn nội bộ (35, 36). Chúng tôi đã mô tả chi tiết phương pháp trước đây (35). CV nội bộ cho nước tiểu kiểm soát chất lượng trùng lặp aliquots là 5% cho tất cả các hợp chất. CV liên chạy cho daidzein, genistein, O- desmethylangolensin, Equol, enterodiol, và enterolactone là 12,9%, 22,4%, 16,7%, 14,8%, 6,2% và 8.2%, tương ứng. Nồng độ creatinine trong nước tiểu được đo trên cơ sở điều chỉnh động học của phản ứng Jaffe bằng cách sử dụng thuốc thử Roche cho Creatinine trên Roche Cobas. Máy phân tích hóa học Mira Plus (Hệ thống chẩn đoán Roche, Nutley, NJ).

3. 3. Phỏng vấn người tham gia và dữ liệu chế độ ăn uống

Phỏng vấn trực tiếp, được thực hiện bằng cách sử dụng cấu trúc bảng hỏi, được thực hiện như một phần của nghiên cứu kiểm soát trường hợp chính.Mỗi phụ nữ được chỉ định một ngày tham chiếu (tháng và năm) và tất cả các câu hỏi đề cập đến các sự kiện và hành vi trước ngày tham chiếu này. Đối với các trường hợp, ngày tham chiếu là ngày đầu tiên chẩn đoán lâm sàng của u xơ tử cung. Đối với các điều khiển được chọn từ tệp thành viên GHC chung, ngày tham chiếu là một ngày được chọn ngẫu nhiên trong số các ngày chẩn đoán lâm sàng của các trường hợp được xác định cho đến thời điểm kiểm soát được chọn. Đối với các kiểm soát được chọn vì họ đã tham gia kiểm tra sức khỏe phụ nữ, ngày tham chiếu được chọn ngẫu nhiên từ quý mà mỗi người phụ nữ đã kiểm tra.

Trong cuộc phỏng vấn, thông tin về đặc điểm nhân khẩu học, điều kiện y tế trước đó, lịch sử kinh nguyệt, lịch sử mang thai, phương pháp tránh thai, sử dụng hormone không tránh thai, thói quen tập thể dục, sử dụng thuốc lá và đồ uống có cồn, hành vi tìm kiếm chăm sóc sức khỏe, lịch sử gia đình của u xơ tử cung và các bệnh khác và các đặc điểm khác nghi ngờ có liên quan đến sự phát triển của u xơ tử cung đã được thu thập.

Vào buổi tối, mỗi lần thu thập nước tiểu qua đêm bắt đầu, những người tham gia được yêu cầu hoàn thành một bảng câu hỏi tự quản lý, có cấu trúc liên quan đến chế độ ăn uống của họ trước đó trong ngày thu thập. Do đó, mỗi người phụ nữ đã hoàn thành 2 bảng câu hỏi về chế độ ăn uống như vậy, tương ứng với mỗi ngày bắt đầu thu thập nước tiểu qua đêm. Bảng câu hỏi được xây dựng cụ thể cho nghiên cứu này, và bao gồm một danh sách 82 các mặt hàng trong các loại sau: rau, đậu, trái cây (notjuices), thực phẩm làm từ đậu nành, bánh mì và ngũ cốc, thịt, cá, gia cầm, đồ uống và thực phẩm khác.

Ngoài danh sách thực phẩm, mỗi phụ nữ được yêu cầu liệt kê bất kỳ chất bổ sung chế độ ăn uống, chẳng hạn như các sản phẩm thảo dược và protein, cô đã tiêu thụ ngày hôm đó.

>> XEM THÊM:  MỐI LIÊN QUAN GIỮA U XƠ TỬ CUNG VÀ PHYTOESTROGEN CÓ TRONG MẦM ĐẬU NÀNH: NGHIÊN CỨU BIỆN – CHỨNG THỰC HIỆN Ở PHỤ NỮ TẠI HOA KỲ <<

4. 4. Phân tích thống kê

Dữ liệu từ 21 mẫu bệnh và 4 mẫu chứng không có sẵn hoặc bị loại khỏi các phân tích vì các câu trả lời phỏng vấn cuối cùng được xác định là dấu hiệu của tiền sử u xơ trước ngày tham chiếu (n =18 và n= 2 cho các bệnh và chứng tương ứng) hoặc thiếu chế độ ăn uống hoặc dữ liệu thích hợp khác (n = 3 và n = 2 cho các bệnh và chứng tương ứng), để đưa ra cỡ mẫu cuối cùng với cỡ mẫu là 170 bệnh và 173 chứng. Các bài kiểm tra nghiên cứu và kiểm tra số liệu được sử dụng để đánh giá sự khác biệt giữa các bệnh chứng thông qua các đặc điểm của người tham gia. Dữ liệu được phân tích, sử dụng phần mềm SAS (phiên bản 9.1; Học viện SAS, Cary, NC) và giá trị P &lt; 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.

Dữ liệu phytoestrogen trong nước tiểu được biểu thị trên mỗi mg Cr, đây là phương pháp thường được sử dụng để điều chỉnh nồng độ phytoestrogen cho sự thay đổi trong nước tiểu (37- 40) và sự bài tiết trung bình trong cả hai đêm được sử dụng cho một biện pháp đại diện hơn về bài tiết phytoestrogen thông thường. Như trong các nghiên cứu quan sát khác trong dân số Hoa Kỳ, dữ liệu phytoestrogen trong nước tiểu bị sai lệch. Hồi quy logistic không điều kiện đã được sử dụng để ước tính tỷ lệ chênh lệch (OR) và 95% TCTD để định lượng mối liên quan giữa isoflavone và bài tiết lignan và u xơ tử cung, không yêu cầu dữ liệu được phân phối bình thường.

Dữ liệu về bài tiết isoflavone và lignan được phân tích cả dưới dạng dữ liệu liên tục và dưới dạng tứ phân, và việc chỉ định các tứ phân được dựa trên sự bài tiết của các kiểm soát. Các yếu tố gây nhiễu tiềm năng sau đây đã được kiểm tra để xác định xem liệu chúng có thay đổi OR 10% không: tuổi, chỉ số khối cơ thể (BMI; tính bằng kg / m 2 ), chủng tộc, tình trạng hút thuốc, sử dụng thuốc tránh thai, tiền sử gia đình (mẹ hoặc anh chị em) của u xơ tử cung, số lần sinh sống, thu nhập và lượng (có hoặc không) của thực phẩm đậu nành vào một trong hai ngày của thu hồi cấu trúc.

Thực phẩm đậu nành được liệt kê trong thu hồi bao gồm đậu phụ, tempeh, miso, burger đậu nành, xúc xích đậu nành, phô mai đậu nành, sữa chua đậu nành, kem đậu nành hoặc sữa chua đông lạnh, sữa đậu nành và mầm đậu nành. Ví dụ về thực phẩm chứa đậu nành đã được tiêu thụ bởi nghiên cứu những người tham gia ngoài những người được liệt kê trong vụ thu hồi bao gồm đậu nành bột protein hoặc lắc và hạt đậu nành. Không có yếu tố nào trong số này thay đổi OR liên tục bằng 10%. BMI và chủng tộc đã thay đổi ORs phân loại bằng 10% cho tất cả các mức độ bài tiết lignan.

Ngoài ra, tuổi, tiền sử gia đình bị u xơ tử cung và đào thải trung bình lignans trong 2 đêm có liên quan đáng kể với nguy cơ u xơ tử cung; do đó, dữ liệu được trình bày, thứ nhất, không cần điều chỉnh và thứ hai, sau khi điều chỉnh theo tuổi, BMI, chủng tộc, tiền sử gia đình bị u xơ tử cung và bài tiết trung bình qua 2 đêm của một trong hai lignan (để phân tích liên quan đến isoflavone) hoặc isoflavone (để phân tích liên quan đến lignans).

Thực phẩm đậu nành là nguồn chính của isoflavone (14), và một phân tích bổ sung được thực hiện dựa trên thực phẩm đậu nành mô hình tiêu thụ. Đối với phụ nữ không tiêu thụ thực phẩm đậu nành, nồng độ isoflavone trong nước tiểu hiếm khi &gt; 10 nmol / mg Cr; do đó, ngoài các phân tích trong đó sự bài tiết giữa người tiêu dùng và người không sử dụng đậu nành đã được kết hợp, một phân tích được thực hiện với 10 nmol / mg Cr là cao cắt và các tertiles gần đúng được chỉ định cho những người có bài tiết isoflavone 10 nmol / mg Cr.

Bởi vì lignans là phổ biến rộng rãi trong nhiều loại thực phẩm (15- 17), phân tích bổ sung dựa trên mô hình tiêu thụ thực phẩm có chứa lignan đã không được thực hiện. Các phân tích chính dựa trên so sánh 170 bệnh và 173 đối chứng, nhưng các phân tích cũng được thực hiện bằng cách sử dụng các trường hợp và tập hợp các mẫu chứng (n = 90) đã trải qua quá trình kiểm tra siêu âm qua âm đạo.

Trong các phân tích này, chúng tôi đã so sánh sự bài tiết phytoestrogen theo 3 loại đối tượng (nghĩa là các mẫu bệnh, chứng với u xơ phát hiện siêu âm và chứng mà không có u xơ phát hiện siêu âm) và ước tính mối liên quan giữa bài tiết phytoestrogen và nguy cơ mắc bệnh của phụ nữ với u xơ phát hiện siêu âm) hoặc không có (kiểm soát mà không có u xơ phát hiện siêu âm) u xơ.

III. KẾT QUẢ

Các trường hợp hơi lớn tuổi, có nhiều khả năng là người châu Phi, Mỹ và có tiền sử gia đình bị u xơ tử cung, có chỉ số BMI cao hơn và ít có khả năng tiêu thụ thực phẩm đậu nành hơn là các mẫu bệnh chứng (Bảng 1). Bệnh và chứng không có khác biệt đáng kể bởi tình trạng người hút thuốc hiện tại, mức độ giáo dục và thu nhập, số lần sinh sống và sử dụng thuốc tránh thai trước đó.

Bảng 1

1. Calculated by Student’s t test or chi-square analysis.
2 n = 170 for controls.
3 x̄ ± SD (all such values).
4 n = 171 for controls.
5 Predominantly Asian.
6 n = 167 each for cases and controls.
7 n = 169 and n = 172 for cases and controls, respectively. n; range in parentheses (all
such values).
8 n = 168 for cases.

Sự đào thải Isoflavone không điều chỉnh tổng daidzein, genistein, Equol, vàO- desmethylangolensin) không khác nhau đáng kể giữa các bệnh và chứng 2.33- 5.82 (khoảng: 0.11–50.80) so với 2.60 – 5.90 (0.16 – 43.53) nmol / mg Cr, tương ứng (P = 0,68).

Mẫu bệnh có nghĩa là bài tiết lignan (tổng lượng enterodiol và enterolactone) ít hơn so với nhóm chứng: 2.86 – 3.45 (phạm vi: 0.03 – 20.54) so ​​với 4.57 -6.67 (0,06 – 60.29) nmol / mg Cr, tương ứng.

Trong phân tích hồi quy logistic của dữ liệu liên tục, tổng số nước tiểu bài tiết isoflavone (Bảng 2) và bài tiết của cá nhân isoflavone (dữ liệu không được hiển thị) không liên quan đến nguy cơ u xơ tử cung. Tổng bài tiết lignan qua nước tiểu (Bảng 2) và bài tiết các chất chuyển hóa riêng lẻ (dữ liệu không được hiển thị) liên quan đến nguy cơ u xơ tử cung thấp hơn đáng kể, nhưng những mối quan hệ này yếu đi một chút và không còn đáng kể trong các phân tích điều chỉnh (Bảng 2).

Xu hướng trên các nhóm tứ phân tổng isoflavone không đáng kể, cho dù dữ liệu không được điều chỉnh hoặc điều chỉnh (Bảng 2); phát hiện cho isoflavone cá nhân không khác biệt đáng kể (dữ liệu không được hiển thị). Khi phân tích được tiến hành với 10 nmol / mg Cr là mức bài tiết cao nhất (n = 5 và n= 9 cho bệnh và chứng tương ứng), những phát hiện này không thay đổi (dữ liệu không được hiển thị) đối với bài tiết lignan không được điều chỉnh, xu hướng cho nguy cơ u xơ tử cung thấp hơn có ý nghĩa trong các nhóm bài tiết lignan (Bảng 2). Trong các phân tích điều chỉnh, xu hướng này là vẫn còn rõ ràng nhưng không còn đáng kể (Bảng 2).

Những xu hướng như vậy là nhìn thấy trên tứ phân của enterolactone, nhưng không phải enterodiol, bài tiết; OR được điều chỉnh (bao gồm cả điều chỉnh cho liên tục enterodiol hoặc enterolactone bài tiết) ở mức cao nhất so với phần tư thấp nhất của bài tiết enterolactone là 0.50 (95%: 0,23, 1,07; P cho xu hướng là 0,07) và cao nhất so với Phần tư thấp nhất của bài tiết enterodiol là 1,29 (0,61, 2,70; P cho xu hướng 0,43).

Bảng 2

1 Odds ratios and 95% CIs were determined by using unconditional logistic regression.
2 Adjusted for age (continuous), BMI (continuous), race [white, African American, other
(predominantly Asian)], family history of uterine fibroids (yes or no), and mean lignan
or isoflavone excretion (continuous).
3 n = 168 controls for adjusted analyses.
4 Cases include all cases plus controls with ultrasound-detected uterine fibroids (n =
199 for adjusted analyses); controls include women without ultrasound-detected
uterine fibroids.
5 n = 42 controls for adjusted analyses.
6 n = 41 controls for adjusted analyses.

7 n = 168 cases and 168 controls for adjusted analyses.
8 n = 74 cases and 41 controls for adjusted analyses.
9 n = 37 cases and 42 controls for adjusted analyses.

Trong số 90 mẫu chứng trong giao thức phụ trợ đã trải qua kiểm tra siêu âm qua ngã âm đạo, 32 (35,6%) được tìm thấy có 1 u xơ tử cung. Điều chỉnh trung bình bài tiết lignin (nmol / mg Cr) trong số các mẫu bệnh(n =168 để phân tích điều chỉnh), chứng với u xơ phát hiện siêu âm (n = 31 để điều chỉnh phân tích) và chứng mà không có u xơ phát hiện siêu âm (n = 58) là 2.2 (95% CI: 1.5, 2.8), 2.6 (1.3, 3.9) và 3.0 (1.9, 4.1), tương ứng. Sự bài tiết isoflavone trung bình tương ứng (nmol / mg Cr) là 3.5 (95%: 2,5, 4,5), 2,3 (0,3, 4,3) và 3,2 (1.5, 4.9), tương ứng. Các thành phần tổng thể lignan liên tục và đào thải isoflavone không khác biệt đáng kể so với những gì được quan sát mà không điều chỉnh kết quả kiểm tra siêu âm (Bảng 2). Các phân tích theo nhóm tứ phân isoflavone hoặc lignan không được thực hiện do số lượng ít mẫu chứng.

IV. THẢO LUẬN

U xơ tử cung trên lâm sàng xấp xỉ khoảng 25% (41) ở phụ nữ nhưng có thể dẫn đến ung thư tử cung đến 77% (1,2) . Tỷ lệ phổ biến này khá cao, tương đối ít được biết đến về nguyên nhân của u xơ tử cung, mặc dù một số bằng chứng cho thấy u xơ tử cung nhạy cảm với nội tiết tố (42). Phytoestrogen và chất chuyển hóa của chúng đã được chứng minh là hoạt động như estrogen yếu và được xem là chất chống ung thư (10, 13), và một giả thuyết hấp dẫn về tác dụng sinh học của phytoestrogen là nó xảy ra thông qua việc điều khiển chức năng nội tiết. Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là nghiên cứu đầu tiên đánh giá mối quan hệ giữa phytoestrogen và u xơ tử cung.

Những phát hiện của chúng tôi cho thấy mối liên quan tỷ lệ nghịch giữa bài tiết lignan trong nước tiểu và u xơ tử cung. Ngược lại, chúng tôi không quan sát thấy mối liên quan giữa bài tiết isoflavone trong nước tiểu và u xơ tử cung. Tuy nhiên, tiêu thụ đậu nành trong dân số còn ở mức thấp (35); do đó, chúng tôi không thể loại trừ sự liên quan giữa isoflavone và u xơ tử cung trên cơ sở những phát hiện này.

Lignans, bao gồm secoisolariciresinol, matairesinol, pinoresinol và lariciresinol, phổ biến rộng rãi trong nhiều loại thực phẩm thực vật chẳng hạn như hạt lanh, thực phẩm ngũ cốc nguyên hạt, trái cây và rau quả (15 -17) và được chuyển hóa thành enterodiol và enterolactone bởi vi khuẩn đường ruột. Việc đánh giá dữ liệu khẩu phần ăn để đặc trưng cho việc sử dụng lignan bị cản trở bởi thực tế là nhiều hiện tại cơ sở dữ liệu chứa thông tin về secoisolariciresinol và matairesinol nhưng không có trên những người đóng góp quan trọng khác cho tổng lignin các loại thuốc, chẳng hạn như lariciresinol và pinoresinol (17, 43). Hơn nữa, phạm vi khá rộng trong bài tiết nước tiểu của enterodiol và enterolactone đã được quan sát thấy ở người sau nhiều khác biệt trong chế độ ăn uống theo thói quen và cũng liên quan đến một thách thức hạt lanh (19, 20, 44 - 47) và các phạm vi rộng này có thể là do liên quan đến khác biệt cá nhân trong cộng đồng có vi khuẩn đường ruột.

Do đó, bài tiết nước tiểu các chất chuyển hóa lignan là một dấu ấn sinh học hữu ích của cá nhân tiếp xúc với các hợp chất này vì nó tính đến sự khác biệt giữa các cá nhân trong chuyển hóa vi khuẩn của lignans chế độ ăn uống. Theo hiểu biết của chúng tôi, không có nghiên cứu trước đây trực tiếp đánh giá mối liên quan giữa bài tiết lignan trong nước tiểu và nguy cơ tử cung u xơ. Trong một nghiên cứu trường hợp kiểm soát phụ nữ Ý (48), những người có u xơ tử cung tiêu thụ rau xanh và trái cây (có thể là nguồn quan trọng của lignans) ít thường xuyên hơn so với kiểm soát, đó là một phần phù hợp với phát hiện của chúng tôi rằng tiết niệu bài tiết lignan có liên quan đến nguy cơ u xơ tử cung thấp hơn. Bởi vì lignans phổ biến trong nhiều loại thực phẩm thường được coi là khỏe mạnh, rất khó để xác định liệu mối quan hệ giữa bài tiết lignan nước tiểu và nguy cơ u xơ tử cung quan sát thấy trong nghiên cứu.

Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây cho rằng các công cụ chế độ ăn uống được phát triển cho nghiên cứu này không được thiết kế để đánh giá chất lượng hoặc mô hình chế độ ăn uống tổng thể, từ đó đưa ra các vấn đề đo lường có liên quan đến các công cụ đánh giá chế độ ăn uống hiện có (49), chúng tôi đã không cố gắng để đánh giá các thành phần dinh dưỡng khác liên quan đến u xơ tử cung. Isoflavone được tìm thấy chủ yếu trong thực phẩm đậu nành (14) và được tiêu thụ với số lượng cao hơn bởi người châu Á so với dân số phương Tây (11, 50, 51). Như vậy, nghiên cứu trong dân số châu Á, người thường tiêu thụ đậu nành (52, 53), sẽ có khả năng giải quyết tốt hơn mối quan hệ tiềm năng giữa isoflavone và nguy cơ tử cung u xơ.

Không có nghiên cứu đã trực tiếp điều tra sự phổ biến của u xơ tử cung ở phụ nữ châu Á sống ở nước họ sinh ra nhưng trong một nghiên cứu về phụ nữ tiền mãn kinh sống ở Hoa Kỳ. Các tiểu bang, phụ nữ châu Á có tỷ lệ chẩn đoán tử cung mới u xơ tương tự như ở phụ nữ da trắng và Tây Ban Nha (54). Nó có thể những phụ nữ châu Á này đã ăn một chế độ ăn phương Tây nhiều hơn với ít đậu nành và isoflavone.

Trong một triển vọng nghiên cứu đoàn hệ phụ nữ Nhật Bản, sự liên kết giữa đậu nành và nguy cơ cắt tử cung tiền mãn kinh có thấy tỷ lệ nghịch (33), cho rằng tiêu thụ thực phẩm đậu nành có thể bảo vệ chống lại các điều kiện, chẳng hạn như u xơ tử cung, thường dẫn đến cắt tử cung (33). Tiếp xúc trước khi sinh với estrogen diethylstilbestrol ngoại sinh có liên quan đến nguy cơ cao hơn u xơ tử cung (55), cho thấy rằng tiếp xúc với cuộc sống sớm với cũng có thể gây rối loạn nội tiết như phytoestrogen.

Ngoài ra, sự khác biệt giữa các cá nhân trong chuyển hóa phytoestrogen ở người có thể góp phần vào sự thay đổi giữa các cá thể trong tác động của phytoestrogen đối với nguy cơ u xơ tử cung, do một số chất chuyển hóa dường như nhiều hơn hoạt tính sinh học hơn những người khác (18).

Một hạn chế tiềm năng của nghiên cứu này là không phải tất cả các biện pháp kiểm soát đều được kiểm tra được u xơ tử cung không triệu chứng. Do đó, trong các phân tích chính của chúng tôi, một số phụ nữ trong nhóm đối chứng sẽ bị u xơ tử cung không được phát hiện và các mối liên quan với phytoestrogen bài tiết có thể đã bị suy giảm.

Trong phân tích tóm tắt liên quan các trường hợp và khoảng 50% các kiểm soát đã trải qua phẫu thuật thông qua kiểm tra siêu âm, chúng tôi thấy rằng kiểm soát với u xơ phát hiện bằng siêu âm có bài tiết lignan trung gian của các bệnh và chứng mà không có u xơ siêu âm, trong khi kiểm soát với u xơ phát hiện siêu âm có bài tiết isoflavone thấp hơn cả hai mẫu bệnh và chứng mà không có u xơ phát hiện siêu âm.

Đáng chú ý, khi so sánh được thực hiện giữa những phụ nữ bị u xơ (nghĩa là phụ nữ có u xơ được công nhận lâm sàng hoặc siêu âm) và phụ nữ không bị u xơ (nghĩa là phụ nữ bị u xơ không được phát hiện lâm sàng hoặc u xơ phát hiện siêu âm), mối liên quan với bài tiết lignan và isoflavone không khác nhau đáng kể từ những người quan sát mà không tính đến kết quả kiểm tra siêu âm. Do đó, ít bằng chứng thực nghiệm tồn tại rằng các kết quả từ các phân tích chính của chúng tôi là có ý nghĩa bị suy giảm bởi sự bao gồm như sự kiểm soát của phụ nữ với u xơ không triệu chứng.

Một hạn chế khác của nghiên cứu này là mẫu nước tiểu được thu thập từ các trường hợp sau khi chẩn đoán. Nếu những thay đổi đối với lối sống lành mạnh của người Hồi giáo được thực hiện bởi bệnh nhân sau khi chẩn đoán, có thể sự bài tiết nước tiểu của phytoestrogen mà chúng tôi đo được có thể cao hơn mức có thể được đo trước khi chẩn đoán. Nếu vậy, chúng ta quan sát với sự bài tiết lignan trong thực tế có thể rõ rệt hơn.

Tuy nhiên, chúng tôi không biết về các khuyến nghị y tế nói chung, bệnh nhân u xơ nên áp dụng chế độ ăn uống đặc biệt lành mạnh để giải quyết vấn đề sức khỏe này (ngược lại, ví dụ, với khuyến nghị tồn tại cho một bệnh nhân đã nhận được một chẩn đoán bệnh tim mạch vành).

Ngoài ra, mặc dù trường hợp bao gồm phụ nữ được chẩn đoán u xơ tử cung đầu tiên, một số phụ nữ có thể đã bị u xơ không triệu chứng trước khi chẩn đoán. Tùy thuộc vào khoảng thời gian giữa sự phát triển của u xơ tử cung và biểu hiện lâm sàng triệu chứng, đo lường bài tiết phytoestrogen trong nước tiểu thậm chí trước khi chẩn đoán trên mạng có thể không bắt được tiếp xúc các hợp chất này trước khi phát triển u xơ tử cung.

Tóm lại, những phát hiện của chúng tôi cho thấy mối liên hệ tỷ lệ nghịch giữa bài tiết nước tiểu của lignans enterodiol và enterolactone ở động vật có vú và sự phát triển của u xơ tử cung. Nếu những phát hiện này được xác nhận trong các nghiên cứu tiền cứu bài tiết enterolactone và enterodiol được đo trước đây được chẩn đoán hoặc thậm chí sự phát triển của bệnh nhân u xơ tử cung, tiêu thụ lignan có thể là một chiến lược ăn kiêng khả thi để giảm nguy cơ u xơ tử cung. Cho rằng lượng đậu nành thấp trong dân số, nghiên cứu thêm là cần thiết để xác định mối quan hệ giữa tiêu thụ isoflavone phytoestrogen và tử cung u xơ.

Các tác giả cảm ơn Lin Li đã hỗ trợ phân tích thống kê, Joia Hicks tuyển dụng phụ nữ vào giao thức thu thập nước tiểu, Dick Jacke cho dữ liệuquản lý và lập trình máy tính, Jean Jue và Vicky Tran cho dữ liệu mục, Noemi Epstein để quản lý kho lưu trữ mẫu vật và E Dawn Fitzg Ribbon để quản lý tất cả các hoạt động học tập.

CA, JWL và SMS chịu trách nhiệm phân tích dữ liệu; CA, JWL, DS, CC, và SMS chịu trách nhiệm giải thích dữ liệu; Tài trợ bảo đảm JWL, DS và SMS; JWL, CC và SMS chịu trách nhiệm thiết kế nghiên cứu; JWL chịu trách nhiệm về các xét nghiệm isoflavone và lignan và cách giải thích của họ; CC chịu trách nhiệm về các xét nghiệm creatinine; KW chịu trách nhiệm tổng hợp phytoestrogen bị khử; và SMS chịu trách nhiệm cho hướng công tác hiện trường. Tất cả các tác giả đã tham gia đầy đủ trong việc chuẩn bị bản thảo. Không ai trong số các tác giả có bất kỳ xung đột cá nhân hoặc tài chính nào quan tâm.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Cramer SF, Patel A. The frequency of uterine leiomyomas. Am J Clin Pathol 1990;94:435–8.

2. Baird DD, Dunson DB, Hill MC, Cousins D, Schectman JM. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. Am J Obstet Gynecol 2003;188:100 –7.

3. Stewart EA. Uterine fibroids. Lancet 2001;357:293– 8.

4. Parazzini F, La Vecchia C, Negri E, Cecchetti G, Fedele L. Epidemiologic characteristics of women with uterine fibroids: a case-control study. Obstet Gynecol 1988;72:853–7.

5. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect 2000;108:791–3.

6. Nowak RA. Fibroids: pathophysiology and current medical treatment. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 1999;13:223–38.

7. Chavez NF, Stewart EA. Medical treatment of uterine fibroids. Clin Obstet Gynecol 2001;44:372– 84.

8. Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, Rivier J, Vale W, Yen SS. Rapid regression of uterine leiomyomas in response to daily administration of gonadotropin-releasing hormone antagonist. Fertil Steril 1993;60:642– 6.

9. Setchell KDR, Adlercreutz H. Mammalian lignans and phyto-oestrogens: recent studies on their formation, metabolism and biological role in health and disease. In: Rowland I, ed. Role of the gut flora in toxicity and cancer. London, United Kingdom: Academic Press, 1988:316 – 45.

10. Setchell KD, Cassidy A. Dietary isoflavones: biological effects and relevance to human health. J Nutr 1999;129:758S– 67S.

11. Setchell KD. Soy isoflavones— benefits and risks from nature’s selective estrogen receptor modulators (SERMs). J Am Coll Nutr 2001;20: 354S– 62S.

12. Tang BY, Adams NR. Effect of equol on oestrogen receptors and on synthesis of DNA and protein in the immature rat uterus. J Endocrinol 1980;85:291–7.

13. Orcheson LJ, Rickard SE, Seidl MM, Thompson LU. Flaxseed and its mammalian lignan precursor cause a lengthening or cessation of estrous cycling in rats. Cancer Lett 1998;125:69 –76.

14. Reinli K, Block G. Phytoestrogen content of foods—a compendium of literature values. Nutr Cancer 1996;26:123– 48.

15. Adlercreutz H, Mazur W. Phyto-oestrogens and Western diseases. Ann Med 1997;29:95–120.

16. Thompson LU, Robb P, Serraino M, Cheung F. Mammalian lignan production from various foods. Nutr Cancer 1991;16:43–52.

17. Milder IE, Arts IC, van de Putte B, Venema DP, Hollman PC. Lignan contents of Dutch plant foods: a database including lariciresinol, pinoresinol, secoisolariciresinol and matairesinol. Br J Nutr 2005; 93:393– 402.

18. Atkinson C, Frankenfeld CL, Lampe JW. Gut bacterial metabolism of the soy isoflavone daidzein: exploring the relevance to human health. Exp Biol Med 2005;230:155–70.

19. Lampe JW, Martini MC, Kurzer MS, Adlercreutz H, Slavin JL. Urinary lignan and isoflavonoid excretion in premenopausal women consuming flaxseed powder. Am J Clin Nutr 1994;60:122– 8.

20. Hutchins AM, Martini MC, Olson BA, Thomas W, Slavin JL. Flaxseed influences urinary lignan excretion in a dose-dependent manner in postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarker Prev 2000;9:1113– 8.

21. Kurzer MS. Hormonal effects of soy in premenopausal women and men. J Nutr 2002;132:570S–3S.

22. Hutchins AM, Martini MC, Olson BA, Thomas W, Slavin JL. Flaxseed consumption influences endogenous hormone concentrations in postmenopausal women. Nutr Cancer 2001;39:58 – 65.

23. Petrakis NL, Barnes S, King EB, et al. Stimulatory influence of soy protein isolate on breast secretion in pre- and postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarker Prev 1996;5:785–94.

24. Nagata C, Takatsuka N, Inaba S, Kawakami N, Shimizu H. Effect of soymilk consumption on serum estrogen concentrations in premenopausal Japanese women. J Natl Cancer Inst 1998;90:1830 –5.

25. Lu LJ, Anderson KE, Grady JJ, Nagamani M. Effects of soya consumption for one month on steroid hormones in premenopausal women: implications for breast cancer risk reduction. Cancer Epidemiol Biomarker Prev 1996;5:63–70.

26. Lu L-JW, Anderson KE, Grady JJ, Kohen F, Nagamani M. Decreased ovarian hormones during a soya diet: implications for breast cancer prevention. Cancer Res 2000;60:4112–21.

27. Duncan AM, Underhill KEW, Xu X, Lavalleur J, Phipps WR, Kurzer MS. Modest hormonal effects of soy isoflavones in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3479 – 84.

28. Duncan AM, Merz BE, Xu X, Nagel TC, Phipps WR, Kurzer MS. Soy isoflavones exert modest hormonal effects in premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:192–7.

29. Frische EJ, Hutchins AM, Martini MC, Thomas W, Slavin JL. Effect of flaxseed and wheat bran on serum hormones and lignan excretion in premenopausal women. J Am Coll Nutr 2003;22:550 – 4.

30. Phipps WR, Martini MC, Lampe JW, Slavin JL, Kurzer MS. Effect of flax seed ingestion on the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:1215–9.

31. Rickard S, Thompson LU. Chronic exposure to secoisolariciresinol diglycoside alters lignan disposition in rats. J Nutr 1998;128:615–23.

32. Coldham NG, Sauer MJ. Pharmacokinetics of [(14)C]Genistein in the rat: gender-related differences, potential mechanisms of biological action, and implications for human health. Toxicol Appl Pharmacol 2000; 164:206 –15.

33. Nagata C, Takatsuka N, Kawakami N, Shimizu H. Soy product intake and premenopausal hysterectomy in a follow-up study of Japanese women. Eur J Clin Nutr 2001;55:773–7.

34. Reed SD, Cushing-Haugen KL, Daling JR, Scholes D, Schwartz SM. Postmenopausal estrogen and progestogen therapy and the risk of uterine leiomyomas. Menopause 2004;11:214 –22.

35. Atkinson C, Skor HE, Fitzgibbons ED, et al. Overnight urinary isoflavone excretion in a population of women living in the United States, and its relationship to isoflavone intake. Cancer Epidemiol Biomarker Prev 2002;11:253– 60.

36. Adlercreutz H, Fotsis T, Bannwart C, Wa¨ha¨la¨ K, Brunow G, Hase T. Isotope dilution gas chromatographic-mass spectrophotometric method for the determination of lignans and isoflavonoids in human urine, including identification of genistein. Clin Chim Acta 1991;199:263–78.

37. Grace PB, Taylor JI, Low YL, et al. Phytoestrogen concentrations in serum and spot urine as biomarkers for dietary phytoestrogen intake and their relation to breast cancer risk in European prospective investigation of cancer and nutrition—Norfolk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:698 –708.

38. Dai Q, Franke AA, Jin F, et al. Urinary excretion of phytoestrogens and risk of breast cancer among Chinese women in Shanghai. Cancer Epidemiol Biomarker Prev 2002;11:815–21.

39. Valentin-Blasini L, Sadowski MA, Walden D, Caltabiano L, Needham LL, Barr DB. Urinary phytoestrogen concentrations in the U.S. population (1999 –2000). J Expo Anal Environ Epidemiol 2005;15:509 –23.

40. Maskarinec G, Oshiro C, Morimoto Y, Hebshi S, Novotny R, Franke AA. Urinary isoflavone excretion as a compliance measure in a soy intervention among young girls: a pilot study. Eur J Clin Nutr 2005;59: 369 –75. 592 ATKINSON ET AL by guest on June 6, 2011 www.ajcn.org Downloaded from

41. Buttram VC Jr, Reiter RC. Uterine leiomyomata: etiology, symptomatology, and management. Fertil Steril 1981;36:433– 45.

42. Walker CL. Role of hormonal and reproductive factors in the etiology and treatment of uterine leiomyoma. Recent Prog Horm Res 2002;57: 277–94.

43. Milder IE, Feskens EJ, Arts IC, deMesquita HB, Hollman PC, Kromhout D. Intake of the plant lignans secoisolariciresinol, matairesinol, lariciresinol, and pinoresinol in Dutch men and women. J Nutr 2005;135: 1202–7.

44. Cunnane SC, Hamadeh MJ, Liede AC, Thompson LU, Wolever TMS, Jenkins DJA. Nutritional attributes of traditional flaxseed in healthy young adults. Am J Clin Nutr 1995;61:62– 8.

45. Nesbitt PD, Lam Y, Thompson LU. Human metabolism of mammalian lignan precursors in raw and processed flaxseed. Am J Clin Nutr 1999; 69:549 –55.

46. Adlercreutz H, Fotsis T, Bannwart C, et al. Determination of urinary lignans and phytoestrogen metabolites, potential antiestrogens and anticarcinogens, in urine of women on various habitual diets. J Steroid Biochem 1986;25:791–7.

47. Adlercreutz H, Fotsis T, Heikkinen R, et al. Diet and urinary excretion of lignans in female subjects. Med Biol 1981;59:259 – 61.

48. Chiaffarino F, Parazzini F, La Vecchia C, Chatenoud L, Di Cintio E, Marsico S. Diet and uterine myomas. Obstet Gynecol 1999;94:395– 8.

49. Prentice RL, Willett WC, Greenwald P, et al. Nutrition and physical activity and chronic disease prevention: research strategies and recommendations. J Natl Cancer Inst 2004;96:1276 – 87.

50. Jones AE, Price KR, Fenwick GR. Development and application of a high-performance liquid chromatographic method for the analysis of phytoestrogens. J Sci Food Agric 1989;46:357– 64.

51. Barnes S, Peterson TG, Coward L. Rationale for the use of genisteincontaining soy matrices in chemoprevention trials for breast and prostate cancer. J Cell Biochem Suppl 1995;22:181–7.

52. Liu Z, Li W, Sun J, et al. Intake of soy foods and soy isoflavones by rural adult women in China. Asia Pac J Clin Nutr 2004;13:204 –9.

53. Yamamoto S, Sobue T, Kobayashi M, Sasaki S, Tsugane S. Soy, isoflavones, and breast cancer risk in Japan. J Natl Cancer Inst 2003;95:906 – 13.

54. Marshall LM, Spiegelman D, Barbieri RL, et al. Variation in the incidence of uterine leiomyoma among premenopausal women by age and race. Obstet Gynecol 1997;90:967–73. 55. Baird DD, Newbold R. Prenatal diethylstilbestrol (DES) exposure is associated with uterine leiomyoma development. Reprod Toxicol 2005; 20:81– 4


(*) Xem thêm

Bình luận